Molekula aspirina ima 21 atomov. Kemik jo lahko sestavi v laboratoriju, postopek zapiše in drugi kemiki ga ponovijo kjerkoli na svetu. Adalimumab, zdravilo za revmatoidni artritis in Crohnovo bolezen, ima približno 20.000 atomov. Gre za protitelo, veliko beljakovino, ki je s kemijskimi postopki v industrijskem obsegu praktično ni mogoče sestaviti. Za njeno proizvodnjo uporabljajo žive celice, tudi pri nas v Mengšu.
Skoraj vedno so to celice iz jajčnikov kitajskega hrčka, potomke tistih, ki so jih leta 1957 v ameriškem laboratoriju odvzeli neki samici. Z genskim inženirstvom so jih naučili izdelovati človeška protitelesa, zdaj pa se množijo v velikih posodah, imenovanih bioreaktorji. Celica verigi aminokislin doda še razvejene verige sladkorjev, od katerih je odvisno, kako dolgo bo zdravilo ostalo v krvi in kako se bo nanj odzval imunski sistem. Kakšne bodo te verige, določajo geni, pa tudi temperatura, kisik, kislost in hranila v posodi. Iz istega genskega zapisa nastane ob nekoliko drugačnih razmerah malo drugačno zdravilo.
Ko poteče patent za originalno zdravilo, ki mu pravimo tudi inovativno, lahko drugo podjetje izdela generik, zdravilo z isto učinkovino in enakim terapevtskim učinkom. Tak primer je aspirin. Ker so proizvodni postopki originalnega zdravila še vedno lahko patentno zaščiteni, mora proizvajalec generika pogosto razviti drugačno pot do iste učinkovine. Pri bioloških zdravilih gre za podoben izziv. Novi proizvajalec mora originalno zdravilo podrobno analizirati, nato z lastnimi celicami in lastnim proizvodnim postopkom doseči primerljiv rezultat. Ker se tudi posamezne serije originalnega biološkega zdravila nekoliko razlikujejo, mora dokazati, da je njegovo zdravilo po ključnih lastnostih dovolj podobno originalu ter da med njima ni klinično pomembnih razlik v varnosti in učinkovitosti. Takim zdravilom pravimo podobna biološka zdravila.
Razvoj takšnih postopkov zahteva tudi znanje, ki ga ni mogoče v celoti zapisati v navodila. Madžarsko-britanski kemik in filozof Michael Polanyi je takšnemu znanju rekel tiho znanje in ga strnil v misel, da vemo več, kot znamo povedati. Kolesar ne računa sil in navorov, a se vseeno ne prevrne. Podobno tudi razvoj zahtevnega proizvodnega postopka temelji na izkušnjah strokovnjakov, ki znajo predvideti, kje se lahko pojavijo težave in kako jih preprečiti. Njihova naloga je razviti postopek, pri katerem so ključni parametri pod nadzorom, odstopanja pa pravočasno zaznana, ne glede na to, kdo vodi proizvodnjo. Farmacija je ena najbolj dokumentiranih industrij na svetu, v njej je vsak korak zapisan in podpisan. Toda za to natančno urejenostjo so desetletja poskusov, izkušenj in reševanja problemov.
Najbolj se to pokaže, ko postopek zapusti laboratorij. Celice, ki dobro uspevajo v dvolitrski posodi, se v 2000-litrskem bioreaktorju znajdejo v drugem svetu. Mešanje, dovajanje kisika in odvajanje toplote se s prostornino ne spreminjajo sorazmerno, zato na dnu posode morda vladajo drugačne razmere kot pri vrhu. Pasti skriva tudi navadna tableta. Molekule iste učinkovine se lahko zložijo v različne kristalne oblike, ki se v prebavilih raztapljajo različno hitro. Leta 1998 se je v proizvodnji ritonavirja, zdravila proti virusu hiv, ki je bilo takrat že dve leti na trgu, nenadoma pojavila nova, stabilnejša, a precej slabše topna kristalna oblika. Ker so mikroskopska semena te nove oblike kontaminirala proizvodne obrate in onemogočila nastanek prvotne oblike, je moral proizvajalec kapsule umakniti s trga.
Slovenska farmacevtska industrija zdaj združuje več zahtevnih proizvodnih in razvojnih dejavnosti. Krka in Lek imata dolgo tradicijo razvoja in proizvodnje generičnih zdravil, tudi zahtevnih tabletnih formulacij, pri katerih je treba zagotoviti stabilnost različnih učinkovin. Lek, ki je zdaj del Sandoza, razvija in izdeluje tudi podobna biološka zdravila. Novartis pri nas proizvaja inovativna zdravila, od leta 2025 pa v Mengšu tudi virusne vektorje, s katerimi genske terapije v celice prinašajo zdravilne gene.
Farmacevtska zgodovina Mengša sega v sredino petdesetih let prejšnjega stoletja, ko so tam v velikih kotlih gojili plesni, ki izločajo penicilin. Ob biotehnološki proizvodnji se je razvijala tudi kemijska sinteza. Sledili so novi izdelki in tehnologije, od drugih mikroorganizmov in sesalskih celic do današnjih virusnih vektorjev. Vmes se je zamenjala država, leta 2002 je Lek postal del Novartisa, leta 2023 pa se je Sandoz od Novartisa ločil. Menjali so se lastniki, imena in izdelki, znanje o razvoju zahtevnih proizvodnih postopkov pa se je skozi sedem desetletij prenašalo med generacijami in nenehno nadgrajevalo.
Znanje, ki omogoča razvoj zahtevnih zdravil, je porazdeljeno med ljudi, ki so se z leti naučili skupaj reševati probleme. Zato ga ni mogoče preprosto preseliti drugam. Toda takšno znanje se ohranja in razvija le ob novih zahtevnih nalogah. Prav zato je pomembno, da se v Sloveniji poleg proizvodnje nadaljuje tudi razvoj novih postopkov in tehnologij. Takšne naložbe prinašajo več kot nova delovna mesta: ustvarjajo okolje, v katerem se znanje kopiči in nadgrajuje, kar privablja nove zahtevne projekte.
Nove možnosti odpira tudi umetna inteligenca. Vsaka proizvodna serija ustvari podatke, v katerih računalniški modeli lahko odkrivajo vzorce in povezave, ki jih je bilo do zdaj težko prepoznati. Del znanja, ki je bilo vezano na izkušnje ljudi, tako postaja lažje prenosljiv. Toda uporaba takšnih modelov zahteva skrbno preverjanje in nadzor. V prihodnosti bodo zato vse pomembnejši strokovnjaki, ki znajo nove tehnologije razvijati, prilagajati in presojati njihovo zanesljivost.
Slovenska farmacija danes temelji na znanju, ki se je kopičilo skozi desetletja. Tovarno je mogoče zgraditi, opremo kupiti in prevzeti že razvite proizvodne postopke. Toda sposobnosti razvijanja novih postopkov ni mogoče preprosto prenesti skupaj z opremo in navodili. Nastaja tam, kjer strokovnjaki skupaj iščejo rešitve za vedno nove in zahtevnejše probleme.
https://www.delo.si/mnenja/kolumne/skrivnost-slovenske-farmacije
Odličen članek! Do l. 2003 sem delal v LEKu in mi je blizu vsebina. Vse dobro.